注射用重組人尿激酶原(普佑克)

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適應癥:急性ST段抬高性心肌梗死的溶栓治療。本藥應在癥狀發生后時間窗內盡可能早期使用。

核準日期:2011年04月02日

修改日期:2013年12月02日  2015年10月22日  2017年01月17日  2018年8月24日

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用。

【藥品名稱】
通用名:注射用重組人尿激酶原
商品名:普佑克
英文名:Recombinant Human Prourokinase for Injection
漢語拼音:Zhusheyong Chongzuren Niaojimeiyuan

【成 份】
主要成份為重組人尿激酶原(簡稱rhPro-UK),分子量為50KDa±5KDa,rhPro-UK是通過基因工程方法構建的中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)表達獲得。
每支含:重組人尿激酶原 5mg
             人血白蛋白        6mg
             甘露醇               120mg
【性 狀】白色疏松體,復溶后為澄清、無色透明液體。
【規 格】5mg(50萬IU)/支。
【用法用量】
       用于急性ST段抬高性心肌梗死治療,一次用量50mg。先將20mg(4支)注射用重組人尿激酶原用10ml生理鹽水溶解后,3分鐘內靜脈推注完畢,其余30mg(6支)溶于90ml生理鹽水,30分鐘內靜脈滴注完畢。
       注意:加入生理鹽水后輕輕翻倒1-2次,不可劇烈搖蕩,以免注射用重組人尿激酶原溶液產生泡沫、降低療效。
       治療過程中同時使用肝素者,應注意肝素滴注劑量,并監測aPTT值。 aPTT值應控制在肝素給藥前的1.5~2.5倍為宜。
【不良反應】
       使用注射用重組人尿激酶原的最常見不良反應是出血。與溶栓相關的出血反應分為兩種:
    - 皮膚表面出血或在穿刺部位出血;
    - 內出血,常見為胃腸道、泌尿生殖道、后腹膜、中樞神經系統或實質器官出血;
      注射用重組人尿激酶原的臨床研究表明,只有少部分病人出現瘀斑,鼻衄和齒齦出血,但不需要特殊治療。胃腸道,泌尿生殖器或腹膜后腔出血極少,罕有報告顱內出血(<1%)。
      如果出現明顯內臟出血、尤其是腦出血時,應該停止溶栓治療。rhPro-UK是一種對纖維蛋白有選擇的溶栓藥物,因此對凝血系統影響輕微,一般不用給予凝血因子。
      使用注射用重組人尿激酶原一般不會引起過敏反應。如發生過敏反應,應停止滴注并給予相應的治療。
      偶見心律失常,可用標準抗-心律失常措施處理。
【禁 忌】
      -注射用重組人尿激酶原不可用于有高危出血傾向者,如:
   -近期(30天內)有活動性出血(胃腸道潰瘍,咳血,痔瘡,便血等)患者;
   -三個月內做過手術或活體組織檢查,心肺復蘇(體外心臟按摩,心內注射,氣管插管),不能實施壓迫部位的血管穿刺及外傷史;
   -控制不滿意的高血壓(血壓≥180/110mmHg)或不能排除主動脈夾層動脈瘤;
   -有出血性腦卒中和血管栓塞病史者(包括TIA);
   -對擴容治療和血管加壓藥無反應的休克;
   -妊娠、細菌性心內膜炎、二尖瓣病變并有房顫且高度懷疑左心腔內有血栓者;
   -出血性疾病或出血傾向、嚴重的肝腎功能障礙及進展性疾病;
   -糖尿病合并視網膜病變者;
   -意識障礙患者。
【注意事項】
      如同其它溶栓藥物,用藥時要權衡預期治療效果和可能出現的危險。例如,老年患者顱內出血危險性增加,而老年患者治療效益也會增加,因此要權衡治療利弊。
      在禁忌癥中未曾提及的出血傾向,注射用重組人尿激酶原的用量不要超過50mg,否則會引起顱內出血的幾率增高。另外,重復用藥的經驗有限。
      注射用重組人尿激酶原使用前建議做以下檢測,如,凝血時間、凝血酶原時間、活化的部分凝血活酶時間。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
      動物實驗顯示,小鼠給藥劑量為lmg/kg時,未見母鼠流產、死亡及畸形,但個別動物仍見宮內輕度出血。因此,與其他溶栓藥一樣,孕婦禁用。
      哺乳期婦女用藥未做相關試驗,請遵醫囑使用。
【兒童用藥】未做相關試驗。
【老年人用藥】年齡大于75周歲的病人慎用,參見注意事項。
【藥物相互作用】注射用重組人尿激酶原不能與其它藥物混合,既不能用于同一輸液瓶,也不能應用同一輸液管道(包括肝素)。
【藥物過量】
      健康受試者給藥劑量為85mg/人時,未見嚴重不良反應。臨床研究表明,急性心肌梗死患者使用注射用重組人尿激酶原50mg/人和60mg/人時,安全性和開通率都較好,兩組間無統計學差異。推薦使用劑量為50mg/人/次,更大的給藥劑量不應超過60mg/人/次。
【臨床試驗】
      本品自2001年至2005年6月在18家綜合性醫院位協作完成了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗。
      試驗的主要研究對象為發病在6小時內急性ST段抬高性心肌梗死患者。
      給藥方法分為兩步,首先用10ml生理鹽水溶解注射用重組人尿激酶原 20mg在3分鐘內靜脈推注,然后其余劑量用90ml生理鹽水溶解在30分鐘內靜脈滴注。
      主要觀察指標:冠狀動脈造影顯示梗塞相關動脈開通情況;心電圖改變;凝血系統指標檢測;肝腎功能等安全指標。
      試驗結果:
      1)藥物有效性結果
      II期臨床試驗共進行222例試驗,其中注射用重組人尿激酶原共計155例,對照藥尿激酶(UK)組67例。探索了不同的給藥劑量和給藥方式,包含不同階段的隨機劑量對照和陽性藥物對照等統計學模式,進行注射用重組人尿激酶原治療急性ST段抬高性心肌梗死病人的臨床有效劑量和安全性的探索性研究。研究結果顯示,注射用重組人尿激酶原的溶栓治療效果隨著藥物總劑量的提高有所提高,對總給藥劑量有一定的依從關系,對給藥方案,即給藥方法和實施方式(時間)也有一定的相關性。Ⅱ期試驗顯示出該溶栓藥物較好的安全和有效性,其中50mg組(20mg+30mg;30分鐘滴注)TIMI-2+3級開通率達78.26%,TIMI-3級達60.8%,60mg組(20mg+40mg;30分鐘滴注)TIMI-2+3級開通率達64.71%,TIMI-3級達64.71%。為III期臨床試驗提供了較準確的試驗給藥方案。
      Ⅲ期臨床試驗為隨機、單盲、多中心、陽性藥平行對照試驗,分注射用重組人尿激酶原 50mg、注射用重組人尿激酶原 60mg和UK150萬單位三組,共進行328例試驗,其中注射用重組人尿激酶原 50mg110例;注射用重組人尿激酶原 60mg115例;UK150萬單位103例。
      Ⅲ期臨床試驗研究的結果顯示:應用注射用重組人尿激酶原50mg和60mg為發病6個小時內的急性ST 段抬高心肌梗死病人進行靜脈溶栓,梗塞相關動脈有較高的開通率:注射用重組人尿激酶原 50mg組冠狀動脈造影開通率TIMI-2+3級達到78.5%,其中TIMI-3級開通率達到59.1%,顯著高于對照組UK150萬單位梗塞冠狀動脈造影開通率(TIMI-2+3級為51.6%,TIMI-3級為36.8%);
      2)藥物安全性結果:
      注射用重組人尿激酶原Ⅰ期臨床耐受性試驗結果顯示:健康受試者對給藥劑量為5mg、20mg、35mg、50mg、65mg、75mg、85mg時都具有良好的耐受性,均未觀察到明顯的毒副作用。注射用重組人尿激酶原對正常人體的血液生化指標、肝腎功能和體內纖溶系統無明顯影響,對活化的部分凝血活酶時間有一定延長作用。
      經過Ⅱ、Ⅲ期試驗研究結果顯示,在急性心肌梗死病人中應用注射用重組人尿激酶原進行靜脈溶栓治療后的住院期間和之后的隨訪期間觀察顯示:注射用重組人尿激酶原有良好的安全性。 溶栓治療對于病人的血液系統和肝腎功能等全身重要臟器功能均未顯示有任何不良影響;溶栓治療后的偶發嚴重出血(例如腦出血等)、死亡等嚴重并發癥和一般并發癥的出現很少。對照的UK組的相關出血率和死亡率都高于兩組注射用重組人尿激酶原組;
      3)藥物不良反應:
      本品屬于纖溶酶原激活劑類溶解血栓的藥物,使用中有可能發生最常見的合并癥是出血,使用本藥前后應密切檢測凝血指標。試驗過程本品曾發生的出血類型可分為:(1)內出血:涉及顱內、胃腸道,泌尿生殖或呼吸道(2)淺表或表面出血:主要在靜脈穿刺和取血部位,動脈穿刺或近期手術干預部位。多數出血反應研究者判斷認為:與溶栓藥物不相關,同時研究者發現,肝素可能使注射用重組人尿激酶原的出血危險增高,建議如在使用中發生出血反應,應立即停用任何合并使用的肝素或抗血小板等藥物。治療后前數小時內應盡量避免肌肉注射和病人的非重要處置。 試驗中發現溶栓后靜脈穿刺點皮下血腫發生率較高,建議在治療后的幾小時內行動靜脈穿刺時,最好采取手工壓迫血管后,加壓繃帶止血至少30 min,經常核查穿刺部位有無出血。試驗中患者發生血尿較多,可能與患者臥床后使用導尿術有關系。
      另外發現冠狀動脈溶栓可能伴隨再灌注的心律失常,如竇性心動過緩,加速心室自身節律,心室早期去極化作用,心室心動過速等,與急性心肌梗死常見心律失常不能區別,而且可用標準抗-心律失常措施處理。
【藥理毒理】
      藥理作用
      注射用重組人尿激酶原是一種纖溶酶原激活劑,能夠直接激活血栓表面的纖溶酶原轉變為纖溶酶。靜脈給予該藥物,在循環系統中rhPro-UK表現相對非活性狀態,對血漿內源性纖溶酶原影響很小,只有在血栓表面,被激肽酶或纖溶酶激活,部分變成雙鏈UK,后者激活結合在血栓表面構型有所改變的纖溶酶原變成纖溶酶,使血栓纖維蛋白部分溶解。當血栓纖維蛋白暴露出E-片段,rhPro-UK能直接激活結合在該片段C-端兩個賴氨酸殘基上的纖溶酶原,其活性增加500倍,產生大量纖溶酶使血栓纖維蛋白迅速降解,血栓溶解。rhPro-UK是特異性的纖溶酶原激活劑,可以特異性地溶解體內血栓。藥效學試驗結果顯示,rhPro-UK對實驗動物的冠脈血栓和肺血栓有明顯的溶栓作用,而對其體內的纖溶系統無明顯影響。
      毒理研究
      安全毒理學:藥理學研究表明,rhPro-UK對動物的一般行為、狀態,對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統及消化系統均無明顯影響。
      長期毒性試驗:采用二級Wistar大白鼠,每天靜脈注射本品3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg(人用劑量的30倍),并以生理鹽水做對照組,連續7天給藥并持續觀測3周的方案,進行本品長期毒性試驗。結果顯示,(1)三組劑量組動物均未發生毒性反應癥狀,食量、體重增長正常。(2)組織病理學檢查及臟器系數測定未發現與本品有關的具有毒理學意義的改變。(3)血液學指標檢測,未見到與藥物有關的改變。血液生化指標檢測表明,總膽固醇(Tchol)、總蛋白(TP)、和白蛋白(Alb)含量有升高的趨勢,在恢復期回復到正常水平。凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和活化部分凝血酶原時間(APTT)三項指標明顯延長,24小時后均恢復正常。
【藥代動力學】
      注射用重組人尿激酶原在人體內主要在肝臟清除,從尿中排泄。I期臨床試驗顯示,健康志愿者接受20mg、35mg、50mg、65mg、75mg和85mg 注射用重組人尿激酶原后,系統清除率分別為92±25.0 L/h、61±19.0 L/h、46±5.0L/h、57.4±14.5 L/h、57.8±13.0 L/h和55.7±10.0 L/h,隨劑量增加逐漸減慢,其半衰期分別為2.6小時、2.4小時、1.9小時、0.67小時、0.66小時、0.59小時。半衰期隨劑量增加而減少,表明rhPro-UK在體內存在非線性動力學過程。
【貯 藏】2~8℃避光保存和運輸。
【包 裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝,每盒10支。
【有 效 期】30個月
【執行標準】YBS00422011
【批準文號】國藥準字S20110003
【生產企業】

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